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宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一，对女性的健康构成极大威胁。由于缺乏大规模标准化的定期筛查，加之人乳头瘤病*（HPV）疫苗接种率低等原因，中国已成为宫颈癌高发国家之一。尽管早期发现的宫颈癌患者5年生存率超过90%，但晚期和转移性宫颈癌的生存率急剧下降。因此，迫切需要进一步研究宫颈癌的发病机制，并寻找潜在的生物标志物来研究和开发晚期宫颈癌和转移性宫颈癌的新诊断技术和治疗方法。

近日，由上海医院*健教授牵头，联合中国农业科学院、西安交通大学、医院、医院及吉因加基因研究院共同完成的学术成果“Anepigenomiclandscapeofcervicalintraepithelialneoplasiaandcervicalcancerusingsingle-baseresolutionmethylomeandhydroxymethylome”刊发于ClinicalandTranslationalMedicine（IF=11.）杂志。该研究成果利用单碱基分辨重亚 盐高通量测序技术，系统解析了宫颈内皮瘤变到宫颈癌进程中的 化组和羟 化组变异图谱。

研究背景

年，该研究团队对宫颈内皮瘤变和宫颈癌进行了全外显子和全基因组测序研究，并利用高深度测序进行了人乳头瘤病*（HPV）对正常宫颈、宫颈内皮瘤变、和宫颈癌过程中，HPV感染和整合的动态研究。宫颈内皮瘤变各阶段的突变负荷远低于宫颈癌。基因组和HPV整合揭示了部分宫颈癌变的动态过程，HPV通过原癌基因MYC的扩增，可能促进宫颈癌变，也有研究表明HPV影响APOBEC和 化转移酶，改变表观遗传组(JMedGenet.Mar;56(3):-.doi:10./jmedgenet--)。

本研究通过对全 化和羟 化组，揭示正常宫颈、宫颈内皮瘤变和宫颈癌组织的 化和羟 化动态变化规律，并且整合了表达谱、CNV变异、和组蛋白修饰谱，为研发宫颈癌早期诊断及预后技术，并提供可用的分子靶标。

研究结果

1.从健康人群到宫颈癌的总体 化（5mC）和羟 化（5hmC）水平呈下降趋势

正常宫颈组织、宫颈内皮瘤变1/2/3级组织（CIN1/2/3）、宫颈癌（CC）组织的平均 化水平为73.67（56.20-80.97%），平均羟 化水平为2.39%（0.75%-7.23%）。相比于正常组织或癌旁组织，宫颈癌组织中的 化和羟 化水平呈现下降的趋势（图1a）。宫颈癌组织呈现整体低 化/低羟 化的现象。然而，正常宫颈、1/2/3级宫颈内皮瘤变组织、到宫颈癌阶段， 化/羟 化动态并非呈现线性变化。其中，3级宫颈癌内皮瘤变组织呈现较低的 化水平和较高的羟 化水平，且变化程度较大。研究者推测3级宫颈癌内皮瘤变可能是决定宫颈癌变的一个关键节点。在所有组织中，羟 化水平低于 化水平，两者比例为0.:1（图1b）。所有 化位点中，6.33%-24.63%的位点同时发生了羟 化修饰；而 化修饰的位点，%也发生了 化修饰（图1c）。这个结果验证了 化是羟 化的上游事件。

图1宫颈癌DNA 化和羟 化图谱

2.正常宫颈和宫颈疾病组织基因组区域内 化（5mC）和羟 化（5hmC）含量分布

研究者分析了不同阶段宫颈疾病组织样本中 化和羟 化位点在基因组上的分布规律。结果显示外显子、内含子、启动子、以及基因间等区域中 化和羟 化水平显著不同（图2a）。采用正常组织DNA作为对照组，差异 化区域（DMR）和羟 化区域（DhMR）显著地富集于CpG岛、CpG岛岸和外显子区域（图2b）。相比于随机区域，CINIII样本中的DMR显著富集于增强子、基因上下游、内含子外显子边缘以及内含子区域。而在宫颈癌组织中DMR仅显著富集在启动子区域（图2b）。

图2hg19功能基因组区域内5mC（a，左）和5hmC（a，右）的相对密度

3.与DMR和DhMR功能相关的基因

研究者深入的研究结果显示：启动子 化和羟 化调控相关的基因包括NFIX，CDH4，PDE4D，PITX2等更易富集于Hippo和cAMP等信号通路（图3a和3b）。

图3DMR和DhMR聚类分析，及基于DMRs和DhMRs的DAG的GO和KEGG通路分析

4.DAGs和DhAGs 化、羟 化水平与基因表达的关系

研究者分析TCGA数据库中宫颈癌相关的 化和配套的表达谱数据后发现，本研究中鉴定的 化调控基因，67.61%启动子 化基因和81.27%的 化基因均存在TCGA数据中。图4a展示了8个 化异常调控基因的 化水平与基因表达水平，均呈现显著负相关现象。

此外，Kaplan-Meier分析结果表明，5个基因的 化水平和预后显著相关；3个羟 化调控基因的 化水平与预后显著相关，提示这些基因可能是判断宫颈癌预后的新型标记物。

图4DNA 化与生存结果之间的相关性

5. 化/羟 化与基因组变异的整合分析

研究者采用亚 盐数据和全外显子测序数据，分析了 化和羟 化与拷贝数变异（CNV）的相关性。首先，采用外显子测序数据与亚 盐数据，观察未配对数据中的CNV和 化/羟 化的关系（图5a-5b，内圈CNV，外圈 化/羟 化）。相较于CNV变异，在CIN3阶段即可发现大量的差异 化/羟 化DNA，且变异程度更大，提示DNA 化可能是更好的宫颈癌诊断标记物。研究者发现CNV和 化羟 化的区域并不是重叠的，如图5c所示的2号染色体三者之间的位置。为了定量说明 化/羟 化与CNV的关系，研究者采用亚 盐数据进行了CNV检测。采用Spearman相关性，计算了同一组样本的CNV和 化/羟 化水平的欧式距离的相关性。结果显示，CNV变异程度和 化/羟 化水平没有显著的相关性（图5d）。

图5 化/羟 化与基因组变异的整合分析

6. 化和羟 化与组蛋白修饰峰的整合分析

，研究者采用ENCODE数据库的组蛋白ChIPseq数据，对DNA 化修饰和组蛋白修饰进行了关联分析。启动子和增强子相关的组蛋白与DNA 化相关。启动子相关的H3K4me3和增强子相关的H3K27ac，H3K4me1结合域的 化水平降低；癌旁和CIN3中，H3K27ac和H3K4me1结合域的羟 化水平升高，H3K4me3结合域的羟 化水平降低（图6a）。这提示羟 化在启动子和增强子区域的调控作用。EPS15基因DNA 化和组蛋白修饰对基因的共同调控作用如图6b所示。

图6 化/羟 化与组蛋白的整合分析

研究结论

本研究首次利用单分辨率的全 化组和全羟 化组检测技术，系统研究了正常宫颈、宫颈内皮瘤变、宫颈癌组织的 化和羟 化水平动态变化规律，发现DNA 化和羟 化相关基因与宫颈癌相关基因表达水平密切相关，同时与宫颈癌患者的生存时间密切相关，提示DNA 化和羟 化相关基因可能是判断宫颈癌预后的新型标记物，以及可能在宫颈癌发生发展过程中所起到的重要作用。此外，宫颈疾病组织 化和羟 化与DNA拷贝数变异的关联性分析，提示DNA 化水平变异可能是宫颈癌诊断相关的新型标记物。

参考文献：

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